احتمالات الطفرات المحظوظةوالتغلب عليها

مصر: ايهاب محمد زايد

 

 إذا أدى إصلاح الحمض النووي إلى زيادة احتمالية حدوث طفرات مفيدة ، فيمكنه تسريع تكيف الخلايا مع البيئات القاسية.

 في عام 1944 ، ارتكبت طالبة دكتوراه في جامعة كولومبيا في علم الوراثة تدعى إيفلين ويتكين خطأً عرضيًا. خلال تجربتها الأولى في مختبر في كولد سبرينغ هاربور ، في نيويورك ، قامت عن طريق الخطأ بإشعاع الملايين من الإشريكية القولونية بجرعة قاتلة من الأشعة فوق البنفسجية. عندما عادت في اليوم التالي للتحقق من العينات ، كانت جميعها ميتة – باستثناء واحدة ، حيث نجت أربع خلايا بكتيرية واستمرت في النمو. بطريقة ما ، كانت تلك الخلايا مقاومة للأشعة فوق البنفسجية. بالنسبة إلى Witkin ، بدا الأمر وكأنه مصادفة محظوظة بشكل ملحوظ أن أي خلايا في المزرعة ظهرت مع الطفرة التي تحتاجها بالضبط للبقاء على قيد الحياة – لدرجة أنها تساءلت عما إذا كانت هذه مصادفة على الإطلاق.

 على مدى العقدين التاليين ، سعى ويتكين لفهم كيف ولماذا ظهرت هذه الطفرات. قادها بحثها إلى ما يُعرف الآن باسم استجابة SOS ، وهي آلية لإصلاح الحمض النووي تستخدمها البكتيريا عندما تتلف جينوماتها ، حيث تنشط عشرات الجينات ويزداد معدل الطفرات. غالبًا ما تكون هذه الطفرات الإضافية ضارة أكثر من كونها مفيدة ، ولكنها تمكن من التكيف ، مثل تطوير مقاومة للأشعة فوق البنفسجية أو المضادات الحيوية.

 السؤال الذي عذب بعض علماء الأحياء التطورية منذ ذلك الحين هو ما إذا كانت الطبيعة تفضل هذا الترتيب. هل الزيادة المفاجئة في الطفرات مجرد نتيجة ثانوية لعملية إصلاح عرضة للخطأ بطبيعتها؟ أو ، كما يدعي بعض الباحثين ، هل الزيادة في معدل الطفرات بحد ذاتها تكيف متطور ، يساعد البكتيريا على تطوير سمات مفيدة بسرعة أكبر في البيئات المجهدة؟

 لم يكن التحدي العلمي مجرد إثبات بشكل مقنع أن البيئات القاسية تسبب طفرات غير عشوائية. لقد كان أيضًا العثور على آلية معقولة تتوافق مع بقية البيولوجيا الجزيئية التي يمكن أن تزيد من احتمالية حدوث طفرات محظوظة. سعت موجات من الدراسات التي أجريت على البكتيريا والكائنات الأكثر تعقيدًا إلى هذه الإجابات لعقود.

 

 أحدث إجابة وربما أفضل إجابة – لشرح بعض أنواع الطفرات ، على أي حال – ظهرت من دراسات الخميرة ، كما ورد في يونيو في PLOS Biology. اقترح فريق بقيادة جوناثان هاوسلي ، المتخصص في البيولوجيا الجزيئية وعلم الوراثة في معهد بابراهام في كامبريدج ، آلية تؤدي إلى مزيد من الطفرات تحديدًا في مناطق جينوم الخميرة حيث يمكن أن تكون أكثر تكيفًا.

 “إنها طريقة جديدة تمامًا يمكن للبيئة أن يكون لها تأثير على الجينوم للسماح بالتكيف استجابة للحاجة. قال فيليب هاستينغز ، أستاذ علم الوراثة الجزيئية والبشرية في كلية بايلور للطب ، والذي لم يشارك في تجارب مجموعة هوسلي ، إنها واحدة من أكثر العمليات الموجهة التي رأيناها حتى الآن. أشاد علماء آخرون تم الاتصال بهم من أجل هذه القصة أيضًا بالعمل ، على الرغم من أن معظمهم حذر من أن الكثير حول الفكرة المثيرة للجدل لا يزال تخمينًا ويحتاج إلى مزيد من الدعم.

 زيادة التنوع في الجينوم

 قال هوسلي: “بدلاً من طرح أسئلة واسعة جدًا مثل” هل الطفرات دائمًا عشوائية؟ “أردت اتباع نهج آلي أكثر”. وجه هو وزملاؤه انتباههم إلى نوع معين من الطفرات يسمى اختلاف عدد النسخ. غالبًا ما يحتوي الحمض النووي على نسخ متعددة من التسلسلات الممتدة من أزواج القواعد أو حتى الجينات الكاملة. يمكن أن يختلف العدد الدقيق بين الأفراد لأنه عندما تقوم الخلايا بتكرار الحمض النووي الخاص بها قبل انقسام الخلية ، يمكن لبعض الأخطاء إدراج أو حذف نسخ من التسلسلات الجينية. في البشر ، على سبيل المثال ، يُظهر 5 إلى 10 في المائة من الجينوم تباينًا في عدد النسخ من شخص لآخر – وقد تم ربط بعض هذه الاختلافات بالسرطان والسكري والتوحد ومجموعة من الاضطرابات الوراثية. اشتبه هوسلي في أنه في بعض الحالات على الأقل ، قد يكون هذا الاختلاف في عدد نسخ الجينات استجابة للضغوط أو المخاطر في البيئة.

 

 يقود جوناثان هاوسلي فريقًا يدرس تغير الجينوم في معهد بابراهام في كامبريدج. بناءً على دراساتهم حول الخميرة ، اقترحوا مؤخرًا آلية من شأنها أن تزيد من احتمالات حدوث طفرات تكيفية في الجينات التي تستجيب بفعالية للتحديات البيئية.

 

 في عام 2015 ، وصف هوسلي وزملاؤه آلية يبدو من خلالها أن خلايا الخميرة تؤدي إلى تباين إضافي في عدد النسخ في الجينات المرتبطة بالريبوسومات ، وهي أجزاء الخلية التي تصنع البروتينات. ومع ذلك ، لم يثبتوا أن هذه الزيادة كانت استجابة تكيفية هادفة لتغيير أو قيد في البيئة الخلوية. ومع ذلك ، بدا بالنسبة لهم أن الخميرة كانت تصنع نسخًا أكثر من جينات الريبوسوم عندما تكون المغذيات وفيرة والطلب على صنع البروتين قد يكون أعلى.

 لذلك قرر هوسلي اختبار ما إذا كانت الآليات المماثلة قد تعمل على الجينات التي يتم تنشيطها بشكل مباشر أكثر من خلال التغيرات الخطرة في البيئة. في بحثهم لعام 2017 ، ركز هو وفريقه على CUP1 ، وهو جين يساعد الخميرة على مقاومة التأثيرات السامة للنحاس البيئي. ووجدوا أنه عندما تعرضت الخميرة للنحاس ، زاد التباين في عدد نسخ CUP1 في الخلايا. في المتوسط ​​، كان لدى معظم الخلايا نسخ أقل من الجين ، لكن خلايا الخميرة التي اكتسبت عددًا أكبر من النسخ – حوالي 10 في المائة من إجمالي السكان – أصبحت أكثر مقاومة للنحاس وازدهرت. قال هوسلي: “العدد الصغير من الخلايا التي فعلت الشيء الصحيح ، كانت تتمتع بميزة تمكنها من التغلب على كل شيء آخر”.

 لكن هذا التغيير لم يكن يعني الكثير في حد ذاته: إذا كان النحاس البيئي يسبب طفرات ، فإن التغيير في تباين رقم نسخة CUP1 ربما لم يكن أكثر من نتيجة لا معنى لها لارتفاع معدل الطفرات. لاستبعاد هذا الاحتمال ، أعاد الباحثون بذكاء هندسة جين CUP1 بحيث يستجيب للسكر غير المؤذي ، الجالاكتوز ، بدلاً من النحاس. عندما تعرضت خلايا الخميرة المتغيرة هذه إلى الجالاكتوز ، تغير التباين في عدد نسخ الجين أيضًا.

 يبدو أن الخلايا توجه تنوعًا أكبر إلى المكان المحدد في جينومها حيث سيكون مفيدًا. بعد مزيد من العمل ، حدد الباحثون عناصر الآلية البيولوجية وراء هذه الظاهرة. كان معروفًا بالفعل أنه عندما تقوم الخلايا بتكرار الحمض النووي الخاص بها ، فإن آلية النسخ تتعطل أحيانًا. عادة يمكن إعادة تشغيل الآلية والمتابعة من حيث توقفت. عندما يتعذر ذلك ، يمكن للخلية العودة إلى بداية عملية النسخ المتماثل ، ولكن عند القيام بذلك ، فإنها في بعض الأحيان تحذف بطريق الخطأ تسلسل الجينات أو تقوم بعمل نسخ إضافية منه. هذا هو ما يسبب اختلاف رقم النسخ العادي. لكن هوسلي وفريقه أكدوا أن مجموعة من العوامل تجعل أخطاء النسخ هذه من المرجح بشكل خاص أن تصيب الجينات التي تستجيب بشكل فعال للضغوط البيئية ، مما يعني أنه من المرجح أن تظهر تباينًا في عدد النسخ.

 النقطة الأساسية هي أن هذه التأثيرات تركز على استجابة الجينات للبيئة ، وأنها يمكن أن تمنح الانتقاء الطبيعي فرصًا إضافية لضبط مستويات التعبير الجيني التي قد تكون مثالية لمواجهة تحديات معينة. يبدو أن النتائج تقدم دليلًا تجريبيًا على أن البيئة الصعبة يمكن أن تحفز الخلايا على التحكم في تلك التغييرات الجينية التي من شأنها تحسين لياقتها على أفضل وجه. قد تبدو أيضًا تذكرنا بالأفكار التي عفا عليها الزمن قبل الداروينية لعالم الطبيعة الفرنسي جان بابتيست لامارك ، الذي كان يعتقد أن الكائنات الحية تطورت من خلال نقل خصائصها المكتسبة بيئيًا إلى نسلها. يؤكد هوسلي ، مع ذلك ، أن هذا التشابه سطحي فقط.

 قال هوسلي: “ما حددناه هو آلية نشأت بالكامل من خلال الانتقاء الدارويني للطفرات العشوائية لإعطاء عملية تحفز الطفرات غير العشوائية في مواقع مفيدة”. “إنه ليس تكيف لاماركي. إنه يحقق فقط بعضًا من نفس الغايات دون المشاكل التي ينطوي عليها تكيف لاماركيين “.

 مناقشة الطفرة التكيفية

 منذ عام 1943 ، عندما أظهر عالم الأحياء المجهرية سلفادور لوريا وعالم الفيزياء الحيوية ماكس ديلبروك في التجارب الحائزة على جائزة نوبل أن الطفرات في الإشريكية القولونية تحدث عشوائيًا ، جعلت الملاحظات مثل الاستجابة البكتيرية SOS بعض علماء الأحياء يتساءلون عما إذا كانت هناك ثغرات مهمة لهذه القاعدة . على سبيل المثال ، في ورقة بحثية مثيرة للجدل نُشرت في مجلة Nature في عام 1988 ، وجد جون كيرنز من جامعة هارفارد وفريقه أنه عندما وضعوا بكتيريا لا يمكنها هضم سكر الحليب اللاكتوز في بيئة كان هذا السكر هو المصدر الوحيد للغذاء ، فإن الخلايا سرعان ما تطورت القدرة على تحويل اللاكتوز إلى طاقة. جادل كيرنز بأن هذه النتيجة أظهرت أن الخلايا لديها آليات لإجراء طفرات معينة بشكل تفضيلي عندما تكون مفيدة.

 

 تنمو خميرة البراعم (S. cerevisiae) كمستعمرات على صفيحة الآجار هذه. إذا كانت بعض الأبحاث الحديثة صحيحة ، فإن الآلية التي تساعد في إصلاح تلف الحمض النووي في هذه الخلايا قد تعزز أيضًا طفرات أكثر تكيفًا ، مما قد يساعد الخلايا على التطور بسرعة أكبر في ظل الظروف القاسية.

 

 ثبت في النهاية أن الدعم التجريبي لهذه الفكرة المحددة غير موجود ، ولكن تم إلهام بعض علماء الأحياء ليصبحوا مؤيدين لنظرية أوسع أصبحت تُعرف باسم الطفرة التكيفية. وهم يعتقدون أنه حتى لو لم تتمكن الخلايا من توجيه الطفرة الدقيقة المطلوبة في بيئة معينة ، فيمكنها التكيف عن طريق رفع معدل الطفرات لديها لتعزيز التغيير الجيني.

 يبدو أن عمل فريق Houseley يعزز قضية هذا الموقف. قالت باتريشيا فوستر ، عالمة الأحياء بجامعة إنديانا ، في آلية الخميرة “لا يوجد اختيار لآلية تقول في الواقع ،” هذا هو الجين الذي يجب أن أتحول إليه لحل المشكلة “. “إنه يظهر أن التطور يمكن أن يتسارع.”

 وافق هاستينغز من بايلور ، وأشاد بحقيقة أن آلية هوسلي تشرح سبب عدم حدوث الطفرات الإضافية في جميع أنحاء الجينوم. قال: “أنت بحاجة إلى نسخ الجين حتى يحدث ذلك”.

 ومع ذلك ، لا تجد نظرية الطفرات التكيفية قبولًا كبيرًا بين معظم علماء الأحياء ، وينظر الكثير منهم إلى التجارب الأصلية التي أجراها كيرنز والتجارب الجديدة التي أجراها هوسلي بتشكك. يجادلون بأنه حتى لو أسفرت معدلات الطفرات العالية عن تكيفات مع الإجهاد البيئي ، فإن إثبات أن معدلات الطفرات الأعلى هي نفسها تكيف مع الإجهاد يظل من الصعب إثباته بشكل مقنع. قال جون روث ، عالم الوراثة وعالم الأحياء الدقيقة بجامعة كاليفورنيا ، ديفيس ، “التفسير جذاب بشكل حدسي ، لكنني لا أعتقد أنه صائب. لا أعتقد أن أيًا من هذه الأمثلة على الطفرات الناجمة عن الإجهاد صحيحة. قد يكون هناك تفسير آخر غير واضح لهذه الظاهرة “.

 قال بول سنيغوفسكي ، عالم الأحياء بجامعة بنسلفانيا: “أعتقد أن [عمل هاوسلي] جميل وذو صلة بمناقشة الطفرات التكيفية”. “لكن في النهاية ، لا يزال يمثل فرضية.” للتحقق من صحة ذلك بشكل أكثر تأكيدًا ، أضاف ، “سيتعين عليهم اختباره بالطريقة التي سيفعلها عالم الأحياء التطوري” – من خلال إنشاء نموذج نظري وتحديد ما إذا كان هذا التحول التكيفي يمكن أن يتطور في غضون فترة معقولة ، ثم من خلال تحدي مجموعات من الكائنات الحية في المختبر لتطوير آلية مثل هذه.

 على الرغم من المشككين ، فإن Houseley وفريقه يثابرون في أبحاثهم لفهم علاقتها بالسرطان والمشاكل الطبية الحيوية الأخرى. قال هوسلي: “إن ظهور سرطانات مقاومة للعلاج الكيميائي أمر شائع ويشكل عائقًا رئيسيًا أمام علاج المرض”. ويعتقد أن أدوية العلاج الكيميائي والضغوط الأخرى على الأورام قد تشجع الخلايا الخبيثة على التحور أكثر ، بما في ذلك الطفرات لمقاومة الأدوية. إذا تم تسهيل هذه المقاومة من خلال نوع الآلية التي اكتشفها في عمله على الخميرة ، فمن الممكن جدًا أن تقدم هدفًا جديدًا للعقار. يمكن علاج مرضى السرطان من خلال الدورات العادية من العلاج الكيميائي والعوامل التي من شأنها أن تثبط التعديلات الكيميائية الحيوية التي تجعل طفرات المقاومة ممكنة.

 قال هوسلي: “نحن نعمل بنشاط على ذلك ، لكنه لا يزال في الأيام الأولى”.