الخلايا الجذعية والأكسجين و السرطان

ايهاب محمد زايد-مصر

قد تكون الخلايا الجذعية والأكسجين قد أعادت تشكيل الحيوانات المعقدة في وقت مبكر. يقدم فريق غير مرجح فرضية مثيرة للجدل حول ما جعل الحياة الحيوانية أكثر تعقيدًا وتنوعًا أثناء الانفجار الكمبري.

 ربما تم تمكين الوفرة البرية لأشكال الحيوانات التي اندلعت قبل نصف مليار سنة خلال الانفجار الكمبري من خلال التطورات الجينية التي سمحت للخلايا بحماية نفسها بشكل أفضل من تأثيرات الأكسجين.

 عندما تواصلت إيما هامارلوند من جامعة لوند في السويد لأول مرة مع زميلها سفين بولمان للمساعدة في بحثها ، كان متشككًا في أنه سيكون لديه الكثير من البصيرة ليقدمه. لقد كان عالمًا في علم أحياء الأورام ، وكانت عالمة جيولوجيا ، شخصًا درس التفاعل بين الكائنات الحية وبيئتها. لم يري بولمان كيف يمكن لعمله أن يوجه بحثه عن إجابات حول الانتشار السريع وتنويع الحياة الحيوانية التي غيرت المشهد التطوري للأرض منذ نصف مليار سنة إلى الأبد.

 على الرغم من تحفظات Påhlman الأولية ، ومع ذلك ، فقد تعاون الزوجان على مدار السنوات الأربع الماضية لوضع فرضية جديدة متعددة التخصصات ، نُشرت في Nature Ecology & Evolution في وقت سابق من هذا العام ، موضحًا سبب استغراق الحيوانات وقتًا طويلاً في الظهور على الساحة

 طوال تاريخها البالغ 4.5 مليار سنة ، حافظت الأرض على الحياة – لكن تلك الحياة كانت مقتصرة إلى حد كبير على الكائنات الميكروبية: البكتيريا والعوالق والطحالب. لم تبدأ الأنواع الأكبر والأكثر تعقيدًا بالسيطرة على المحيطات إلا قبل حوالي 540 مليون سنة ، ولكن في غضون بضع عشرات الملايين من السنين (لمحة على النطاق الزمني التطوري) ، امتلأ الكوكب بجميع أنواع الحيوانات. يُظهر سجل الحفريات من تلك الفترة بدايات جميع سلالات الحيوانات الحديثة تقريبًا: الحيوانات ذات الأصداف والحيوانات ذات الأشواك ، والحيوانات التي سبحت والحيوانات التي حفرت ، والحيوانات التي يمكنها الصيد ، والحيوانات التي يمكنها الدفاع عن نفسها من الحيوانات المفترسة.

 جمع سفين بولمان وإيما هامارلوند من جامعة لوند خبراتهما في بيولوجيا الورم والجيولوجيا ، على التوالي ، لوضع فرضية جديدة حول سبب تنوع الحيوانات قبل نصف مليار سنة.

 مثل العديد من علماء الأحياء ، تساءل هامارلوند لماذا استغرق ظهور الحيوانات المعقدة وقتًا طويلاً – ولماذا ، عندما ظهروا أخيرًا ، حدث ذلك فجأة. تقول إحدى النظريات الرائدة حول هذا السؤال الذي تمت مناقشته بشدة أن الارتفاع الصاروخي في أكسجين الغلاف الجوي حول ذلك الوقت أدى إلى ما يُعرف باسم الانفجار الكمبري. 

 في وقت سابق ، عندما كان الأكسجين نادرًا ، كان لدى الحيوانات البسيطة في البحار عمليات الأيض اللاهوائية التي لا تعتمد عليها ، وحتى أنها وجدت الأكسجين مشكلة إن لم تكن سامة. ومع ذلك ، فمن خلال التحول إلى التنفس الهوائي ، اكتسبت الحيوانات ميزة استقلابية هائلة لأن كمية الطاقة التي يمكن أن تنتجها الخلايا في كل دورة تنفس زادت بنحو عشرين ضعفًا. قد تكون هذه الطاقة الإضافية هي الدافع وراء التعقيد الأكبر الذي شهدناه خلال العصر الكمبري: زيادة الكتلة الحيوية ، والتحسينات في أنظمتها الخلوية ، وهياكل الجسم الأكثر تعقيدًا ، والقدرة على الحركة والافتراس كثيفي الطاقة.

 قال تشارلز دايموند ، طالب دراسات عليا في جامعة كاليفورنيا ، ريفرسايد ، الذي يعمل مع الجيولوجي تيموثي ليونز ، وهو مؤيد قوي للحجة التي تركز على الأكسجين.

 الأكسجين والأورام والخلايا الجذعية

 ليس من المؤكد بأي حال من الأحوال أن الزيادة الكبيرة في الأكسجين الجوي تسبب في الانفجار الكمبري: يعطي العديد من العلماء وزناً أكبر للنظريات البديلة حول ظهور قدرات وراثية جديدة أو تحولات كبيرة في التفاعلات البيئية التي دفعت إلى تطور أشكال جديدة. ومع ذلك ، كانت الحيوانات في تلك الفترة بحاجة إلى تطوير ابتكارات فسيولوجية للتعامل مع وفرة الأكسجين.

 يُظهر سجل الحفريات انفجارًا في الحياة الحيوانية المعقدة والمتنوعة التي يعود تاريخها إلى ما يقرب من 540 مليون سنة. كانت ثلاثية الفصوص واحدة من أكثر الكائنات وفرة وشهرة في ذلك العصر ، وهي حيوان مدرع ازدهر لعشرات الملايين من السنين.  

 كان لدى هامارلوند حدس حول كيفية قيامهم بذلك ، وكيف أن هذه التغييرات قد تفتح بالمصادفة الحرية المورفولوجية للحيوانات. لإثبات ذلك ، احتاجت إلى مساعدة Påhlman. على وجه الخصوص ، كانت بحاجة إلى معرفته بالخلايا الجذعية والسرطان.

 تقوم فرضيتهم على أن تطور القدرة على الحفاظ على الخلايا غير المتمايزة – حتى عندما تتعرض تلك الخلايا لمستويات أعلى من الأكسجين – سمح للحيوانات بالاحتفاظ بمخزون من الخلايا الجذعية لنمو الأنسجة وإصلاحها. هذه القدرة ، بدورها ، جعلت من الممكن للحيوانات أن تصبح أكثر تعقيدًا وتنوعًا.

 تتمتع الخلايا الجذعية بقدرة “متعددة القدرات” على تكوين أنواع الخلايا الأخرى التي تتكون منها الأنسجة السليمة. طوال الحياة ، يلعبون دورًا مهمًا في تجديد وإصلاح الأنسجة. لا يزال العلماء يحاولون معرفة ما الذي يمكّن الخلايا الجذعية من الحفاظ على حالتها غير المتمايزة متعددة القدرات عندما لا تستطيع الخلايا الأخرى ذلك.

 أحد العوامل التي حددها الباحثون هو الأكسجين: تتطلب الخلايا مستويات منخفضة من الأكسجين لتبقى في حالتها الجذعية. أوضحت التجارب أن تعريض الخلايا الجذعية لكميات أكبر من الأكسجين يؤدي عادةً إلى تمايزها فجأة. توضح هذه الملاحظة سبب عزل الخلايا الجذعية في كثير من الأحيان في مناطق من الجسم مثل نخاع العظام ، حيث تكون مستويات الأكسجين منخفضة نسبيًا (نقص الأكسجين).

 ربما السرطان هو ثمن الفقاريات. . . دفع ثمن القدرة على العيش بشكل جيد في بيئة مؤكسدة.

 إيما هامرلوند

 ولكن هناك استثناءات لهذه القاعدة: توجد الخلايا الجذعية أيضًا في منافذ غنية بالأكسجين ، مثل شبكية العين والجلد. تحتوي السرطانات على خلايا جذعية أيضًا ، والتي تساعد في دفع تكوين الورم ونموه ، وتتميز هذه الخلايا بالمرونة في مواجهة الأكسجين. توصل بولمان وهامارلوند إلى أنه إذا تمكنا من تحديد كيفية قيام أجسامنا والأورام الخبيثة بالحفاظ على هذه الخلايا الجذعية على الرغم من الأكسجين ، فقد يكونون قادرين على شرح كيفية حل الحيوانات المبكرة لمشاكل الأكسجين الخاصة بها منذ ملايين السنين.

 لذلك ركزوا على عائلة من البروتينات تسمى العوامل المحفزة لنقص الأكسجة (HIFs) ، وعلى رأسها بروتين HIF-2α. يتورط نشاطه بشكل كبير في سرطانات الكلى والجهاز العصبي الودي (بما في ذلك الأورام الأرومية العصبية التي يدرسها بولمان).

 تساعد HIFs في تعديل كيفية تفاعل الخلايا مع ظروف الأكسجين المختلفة. عندما يكون الأكسجين منخفضًا ، تقوم الخلايا بتنشيط HIFs لتحويل عمليات الأيض الخاصة بها من الهوائية إلى اللاهوائية وبدء عمليات أخرى تحافظ على حياة الخلايا ؛ عندما يكون الأكسجين مرتفعًا ، لم تعد هناك حاجة إلى HIFs وتتدهور.  

لكن HIF-2α يظل نشطًا في بعض الأورام حتى أثناء الأوكسجين ، وفقًا لبهلمان ، وهو يساعد الخلايا على التصرف كما لو كانت تعاني من حالات نقص الأكسجة عندما لا تكون كذلك. لنأخذ خلايا الورم الأرومي العصبي ، فقال: إن كبت HIF-2α في الخلايا الشبيهة بالجذع يؤدي إلى تمايزها ، مما يشير إلى أن البروتين جزء مما يحافظ على الخلايا الجذعية السرطانية في حالة غير ناضجة في وجود الأكسجين.

 ثم اتخذ هامارلوند وبوهلمان قفزة: افترضوا أن HIF-2α يعمل بشكل مشابه في أنسجة الحيوانات الطبيعية. لقد رأوا بعض الأدلة الأولية على ذلك في الجلد والجهاز العصبي الودي (إخراج البروتين في الأخير يتعارض مع تطوره) ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من التجارب لتأكيد الفكرة.

 حرية جديدة في الشكل

 بعد ذلك ، شرع هامارلوند في تحليل كيف يمكن أن تكون HIFs عاملًا في القصة التطورية للانفجار الكمبري. تخيل كتلة من خلايا الحيوانات القديمة التي لم تتطور فيها HIFs بعد. كان توزيع الأكسجين داخل النقطة يملي على الخلايا الجذعية أن تختبئ فقط في مركز النقطة ، بعيدًا عن الأكسجين بأمان ، بينما تملأ الخلايا المتمايزة المحيط الأكثر أكسجينًا. سيكون كل شيء على ما يرام ، طالما بقي الأكسجين في بيئة الكائن الحي مستقرًا. لكن أي تحول في مستوى الأكسجين حول النقطة متعددة الخلايا من شأنه أن يغير تدرج الأكسجين داخلها أيضًا.

 ثم اعتبرت هامارلوند HIF-1α ، الجزيء الموجود في الفقاريات الذي وصفته هي و Påhlman بأنه يشبه “شكل الأجداد HIF” الذي كان من الممكن أن يتطور أولاً. وقالت إنه يتصرف كمفتاح استقلابي يسمح للخلايا “بالدخول أو الخروج من وضع استهلاك الأكسجين المنخفض” ، لذلك كان سيسمح للحيوانات الناشئة بأن تكون أقل حساسية لتقلبات الأكسجين في بيئاتها.

 وأوضح هامارلوند أن “الكائنات الحية يمكن أن تبدأ في إدارة الخلايا الجذعية بشكل أفضل”. يمكن أن تنمو أنسجتها مع عدد أقل من القيود المفروضة على الأكسجين ، لذلك يمكن أن تتكون من خلايا أكثر تنوعًا تنمو في هياكل أكثر تنوعًا. علاوة على ذلك ، يمكن أن تبدأ الحيوانات في ملء المزيد من الموائل بمستويات مختلفة من الأكسجين. يتساءل هامارلوند عما إذا كانت مخلوقات الإدياكاران ، التي اختفت في بداية العصر الكمبري ، تفتقر إلى هذه القدرة ، وبالتالي عاشت في الأجزاء العميقة من المحيط لأن تركيزات الأكسجين كانت أكثر استقرارًا هناك.

 قبل الانفجار الكمبري ، خلال ما يعرف بفترة الإدياكاران ، كان المحيط يسكنه كائنات كبيرة رخوة الجسم. لقد انقرضوا جميعًا في بداية العصر الكمبري. صورة الحياة الإدياكارية الموضحة هنا مأخوذة من قاعة الأحافير التابعة لمتحف سميثسونيان الوطني للتاريخ الطبيعي.

 ريان سوما

 عندما دخل HIF-2α الصورة ، كان سيعطي الفقاريات مرونة أكبر لأن أنسجتها يمكن أن تتصرف كما لو كانت ناقصة الأكسجين بغض النظر عن بيئتها. كان هذا سيمكنهم من تكوين أعضاء معقدة من خلايا متنوعة عالية التخصص دون اعتبار للتعرض المعطل للأكسجين. “كان HIF-2α أداة أفضل للاستدامة. . . جيوب من ردود الأوكسجين “، قال هامرلوند. يمكن أن تكون الخلايا الجذعية قد أقيمت في مناطق معزولة تمامًا عن تدرجات الأكسجين في بقية الأنسجة.

 كدعم لنظريتها ، تشير Hammarlund إلى التاريخ التطوري لـ HIFs في الحيوانات. تطور HIF في الحيوانات ، ويمكن العثور عليه في جميع أنواع الحيوانات تقريبًا ؛ وفي الوقت نفسه ، يعتبر HIF-2α فريدًا بالنسبة للفقاريات. قالت “من المنطقي عندما تفكر في الأمر”. “الفقاريات أكبر ولها عمر أطول من اللافقاريات. إنهم أفضل في الحفاظ على أنسجتهم في البيئات المؤكسجة “.

 في المقابل ، قالت إن العديد من اللافقاريات مثل الحشرات تقضي معظم حياتها كيرقات تعيش في ظروف منخفضة الأكسجين ، ولا يمكنها تجديد الأنسجة كما تفعل الفقاريات. يعتقد هامارلوند أن اللافقاريات قد لا تكون جيدة مثل الفقاريات في الحفاظ على الخلايا الجذعية القابلة للحياة في أنسجتها البالغة من أجل التجدد.

 باختصار ، قدم تطوير بروتينات HIF “المفتاح المناسب للوصول إلى منجم الذهب” ، كما قال هامرلوند. لم يكن حتى ظهور HIF و HIF-2α بحيث يمكن للحيوانات أن تبدأ في استخدام الأكسجين لمزيد من الطاقة الأيضية ، وبناء أنسجة أكثر تفصيلاً والتعامل بشكل أفضل مع تلف الأكسجين. قالت: “ربما لم تكن صناديق HIF هي المفتاح الوحيد ، لكنها واحدة نعرفها الآن”.

 تأمل هي و Påhlman في الكشف عن آليات أخرى أيضًا ، لكنهما يحتاجان أولاً إلى اختبار المكونات الأساسية لفرضية HIF ، في المقام الأول فكرة أن تفاعل نقص الأكسجة يتم استدعاؤه على وجه التحديد في الأنسجة الطبيعية للحفاظ على الخلايا الجذعية.

 ثمن يدفعه الفقاريات

 تساور تامي بيشوب ، باحثة السرطان المتخصصة في نقص الأكسجة بجامعة أكسفورد ، شكوكًا. وقالت إن العلماء لم يروا بعد HIF-2α معبرًا بشكل كبير في الأنسجة الغنية بالأكسجين (المؤكسدة) خارج المختبر. علاوة على ذلك ، عندما تم القضاء على البروتين جينيًا في الفئران ، عانوا من مشاكل صحية ولكن ليس بالدرجة التي كانت تتوقعها إذا تعرضت جودة خلاياهم الجذعية للخطر. وافق راندال جونسون ، عالم الأحياء في معهد كارولينسكا في السويد ، على وجود مشاكل مع افتراض هامارلوند بأن نشاط HIF-2α في الأورام يتوافق مع ما يحدث في الأنسجة الطبيعية. وقال: “لكنني أعتقد أنه من المعقول تمامًا بالنسبة لهم القيام بهذه القفزات ، بروح محاولة تكوين روابط مهمة وجديدة”.

 يعتقد بولمان وهامارلوند أن الارتباط بين HIF-2α وتكوين الورم متجذر في الدور التطوري للبروتين في الحفاظ على حالة الخلايا الجذعية. قال هامارلوند: “ربما يكون السرطان هو الثمن الذي يدفعه الفقاريات ، التي تصاب بالسرطان أكثر من اللافقاريات ، للعيش بشكل جيد في بيئة مؤكسدة”.

 وافق بولمان على ذلك. قال: “أنا دائما أزعم أن الأورام لا تخترع أي شيء”. “إنهم فقط يختطفون المسارات والوظائف البيولوجية الطبيعية [و] يربطون بأي شيء من شأنه أن يعزز النمو والبقاء.” تختبر التجارب السريرية حاليًا ما إذا كان تثبيط HIF-2α قد يكون فعالًا في علاج بعض أنواع السرطان.

 السرطان ليس العرض الوحيد الحديث للغرض الأصلي لـ HIF-2α. الأشخاص الذين يعيشون على ارتفاعات عالية للغاية على هضبة التبت ، على سبيل المثال ، يمتلكون طفرة في الجين الذي يشفر HIF-2α ، مما يتسبب في عمل البروتين بشكل أقل فعالية. تحمي هذه الطفرة أيضًا التبتيين من الآثار الصحية الضارة للعيش بمستويات منخفضة من الأكسجين ، بما في ذلك داء المرتفعات وزيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية ومضاعفات الحمل. قال هامارلوند: “أتساءل عما إذا كان النمط الظاهري HIF-2α أقل أهمية في الارتفاعات العالية” حيث تنضب مستويات الأكسجين دائمًا.

 

 في الوقت الحالي ، تحتاج أفكار هامارلوند وبوهلمان إلى إثباتها بأدلة تجريبية. ولربطها بألغاز أوسع حول الانفجار الكمبري ، سيحتاج الباحثون إلى تحديد ما إذا كانت التغيرات في الأكسجين في الغلاف الجوي هي التي أدت إلى تطوير HIFs ، وإذا كان الأمر كذلك ، فإلى أي مدى.

  إنها علاقة دقيقة بالتأكيد. قال كريستوفر راينهارد ، عالم الكيمياء الجيولوجية في جورجيا معهد التكنولوجيا. “يمكن أن يكون مهمًا في كيفية تصورنا إلى أي مدى يهم حقًا مستوى الأكسجين ، ولماذا هو مهم.”