المرض الوراثي هنتجتون

 

 

مصر:إيهاب محمد زايد

ما الذي قد يفسر مرض هنتنغتون؟

شهد مجتمع مرض هنتنغتون (HD) مؤخرًا انتكاسات ، ولكن تقرير بحثي جديد قد يعيد إشعال الأمل ، من مصدر غير متوقع: فيتامين ثيامين (B1) ، بمساعدة البيوتين (B7). كتب المحققون ، من العديد من المؤسسات في إسبانيا وجامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ، في Science Translational Medicine ، “معًا ، تُظهر هذه النتائج نقصًا في الثيامين في الدماغ HD وتشير إلى أن الأفراد الذين يعانون من HD قد يستفيدون من العلاج بمكملات الثيامين و / أو البيوتين.”
قد يقترح مقدمو الرعاية الصحية مكملات معينة لمرضى HD ، ربما بناءً على نقص (فيتامينات C ، B12 ، E) في الدم ، أو للصحة العامة. لكن النتائج الجديدة مختلفة. لم يشرع الباحثون في الكشف عن نقص الفيتامينات ، ولكن بدلاً من ذلك قاموا بالتحقيق في الرسائل داخل الخلايا في الدماغ عالي الدقة ، مما أدى بهم إلى منعطف كيميائي حيوي كشف عن اتصال الثيامين / البيوتين.
الدوائر الجينية
في HD ، تؤدي النسخ الإضافية من ثلاثي الحمض النووي ، في جين (يسمى Htt) الذي يشفر بروتين هنتنغتين ، إلى اضطراب مخطط الدماغ ، مما يتسبب في حركات مميزة ومظاهر مزاجية لا يمكن السيطرة عليها. تنشأ التأثيرات من التكرارات في الرنا المرسال المنسوخة من الجين الموسع ، وما يوجه هذا الرنا المرسال الخلية لإنتاجها: نسخ إضافية من الجلوتامين من الأحماض الأمينية. سلاسل الجلوتامين الطويلة ، المسماة “polyQ” ، شائعة في العديد من اضطرابات الدماغ ، بما في ذلك الرنح النخاعي المخيخي والضمور العضلي النخاعي البصلي. (Q هو اختصار الجلوتامين.)
سعى الباحثون إلى الجينات التي ، عندما تكون متحولة أو يتم التعبير عنها بشكل غير طبيعي ، تؤثر على كل من انحرافات mRNA و polyQ في جين Htt وراء HD. أدى ذلك إلى ظهور فئة من الجينات تسمى CPEBs ، من أجل “بروتين رابط لعنصر البولي أ السيتوبلازمي”.
أظهرت التجارب التي أجريت على الذباب أن CPEBs تتحكم في جزء من Htt mRNAs يسمى ذيول بولي أ. ذيول هي امتدادات من قاعدة الأدينين RNA (A) في البداية والتي تعمل على استقرار الرنا المرسال ، وتساعد على خروجها من النواة وتحميها من أن تمضغها الإنزيمات. تقريبًا جميع الرنا المرسال لها ذيول بولي أ. السطر الثاني من الأدلة التي تشير إلى تورط جينات CPEB هو أن أحدها يتحكم في كميات البروتينات الأخرى التي يتم تغييرها في الدماغ HD.
قام الباحثون بتقييم مستويات أربعة CPEB mRNAs (المعروف أيضًا باسم النسخ) في شرائح المخطط من الأشخاص الذين ماتوا بسبب HD ومن أدمغة التحكم. ووجدوا ثلاثة أضعاف مستوى CPEB1 ونصف المستوى الطبيعي لـ CPEB4 في أدمغة HD.
بعد ذلك ، رددت النتائج في نموذجين من الفئران صدى تحقيقات الدماغ البشري. أظهرت الفئران R 6/1 ، التي لديها الجزء الأول من الجين Htt البشري ، نفس اضطرابات CPEB. أظهر نموذج الفئران الثاني الذي يتوافق مع الأشخاص “الذين ظهروا مسبقًا” – لديهم الطفرة ولكن لم تظهر عليهم الأعراض بعد – فقط انخفاض CPEB4. ربما لم يحدث الارتفاع في CPEB1 لأن هذه الفئران لا تعيش طويلًا بما يكفي لإظهار الأعراض – في القوارض هذه هي القدرة على البقاء منتصبة على أنبوب متحرك يسمى Rotarod. هذه النتائج تعني أن مستويات CPEB4 تنخفض قبل مستويات CPEB1 ثلاث مرات.
عندما نظر الباحثون في الجينات التي تتحكم mRNAs الخاصة بها في CPEB mRNAs ، وجدوا ثلاثة مع ذيول بولي أ طويلة – وتغير تعبير هذا الجين الثلاثي أيضًا في مرض الزهايمر ومرض باركنسون. لكن الجين الذي يمتلك mRNA ذيل بوليا أقصر هو الذي جلب الفيتامينات بشكل غير متوقع إلى الصورة: SLC19A3.
من المعروف بالفعل أن الطفرات في SLC19A3 تسبب مرضًا في المخ يمكن علاجه بالبيوتين والثيامين! يغير مرض العقد القاعدية المستجيب للبيوتين والثيامين (BTBGD) البروتين الذي ينقل الثيامين إلى الخلايا. تسبب الحالة الخمول والتهيج والرعشة والحركات التشنجية التي لا يمكن السيطرة عليها ، على غرار HD. ينشأ BTBGD من الطفرات المباشرة في ناقل الثيامين ، بينما يغير HD التعبير عن الجين الذي يشفر الناقل (مدى سرعة نسخه إلى mRNA).
فيتامين ب 7 ، المعروف أيضًا باسم البيوتين. الائتمان: جوفينون
تؤدي إضافة جرعات عالية من البيوتين إلى النظام الغذائي للأشخاص المصابين بـ BTBGD إلى تسريع نسخ SLC19A3 ، وهذا يزيد من مستويات البروتين الذي يرافق الثيامين إلى الخلايا. لكن نقص الثيامين في السائل النخاعي ، وليس في الدم – ربما يفسر سبب كون مستويات الثيامين جيدة في الدم لمرضى HD.
ألهم اتصال الفيتامين بإجراء مزيد من التجارب. أظهرت شرائح المخطط والقشرة من أدمغة مرضى HD المتوفين مستويات أقل من ناقل الثيامين. وينخفض ​​الثيامين في السائل الدماغي النخاعي ولكن ليس في الدم
د ، بما يتفق مع BTBGD.
كان الأمر الأكثر دلالة هو أن الفئران عالية الدقة التي أعطيت جرعات عالية من البيوتين والثيامين في مياهها ، بدءًا من عمر 3 أسابيع ، لم تعد تسقط من روتارود. وكانت أدمغة الفئران التي ظهرت مسبقًا والتي أعطيت الفيتامينات بخير.
أكثر تعقيدًا من ظهور المكملات الغذائية
ظاهريًا ، يعتبر ارتباط الفيتامينات بمرض دماغي تهرب من كل محاولات العلاج ، منذ عقود ، خبرًا رائعًا. يعتبر تناول أقراص الفيتامين رخيصًا وآمنًا وسهل الاستخدام ، ويتم توزيع الفيتامين في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي. بالإضافة إلى ذلك ، من المعروف أن الجرعات العالية من الفيتامينين تعالج مرضًا مشابهًا. على الرغم من أن الأفراد الذين ظهروا مسبقًا والأشخاص الذين لديهم بالفعل علامات وأعراض HD ملزمون بالتوجه إلى الصيدلية لتخزين الفيتامينات ، يحث الباحثون على توخي الحذر.
إن جرعات هذه الفيتامينات التي أدت إلى تحسين الأنماط الظاهرية الشبيهة بالـ HD في نماذج الفئران أعلى بكثير من المدخول اليومي الموصى به. إلى جانب ذلك ، من المهم التأكيد على أنه بالنسبة للجرعات الأعلى المقدرة ، لاحظنا علامات السمية في الفئران عالية الدقة. أدى هذا إلى تقليل الجرعات المعطاة للفئران إلى حد ما دون آثار جانبية واضحة ونتيجة إيجابية قابلة للقياس على الأنماط الظاهرية الشبيهة بالـ HD “، كما قال المؤلف المقابل José J. Lucas ، دكتوراه ، أستاذ باحث في Centro de Biología Molecular- سيفيرو أوتشوا في مدريد ، في رسالة بالبريد الإلكتروني.
لذلك يجري الباحثون تجربة سريرية تجريبية مفتوحة التسمية مع عدد محدود من مرضى HD ، “لتحليل ما إذا كانت الجرعات العالية من الثيامين والبيوتين المطلوبة للتأثير العلاجي الملحوظ في الفئران آمنة ويمكن تحملها للمرضى المصابين بمرض هنتنغتون.” إذا كان كل شيء يبدو جيدًا ، فسيتم اتباع تجارب أكبر. وفي الوقت نفسه ، يحذر لوكاس من أنه “من المهم ألا يتناول المرضى مكملات الثيامين والبيوتين دون استشارة طبيب الأعصاب”.
حتى تحصل مكملات الفيتامينات على موافقة رسمية في إبطاء أو علاج أو تأخير ظهور HD ، فإن مجتمع العائلات التي تعيش مع المرض ، مرة أخرى ، وربما إلى حد كبير ، لديه أمل أكثر من أي وقت مضى. وهذا لا يقدر بثمن