تكسر خلايا الدماغ حمضها النووي

 ايهاب محمد زايد-مصر
 يُظهر عمل جديد أن الخلايا العصبية وخلايا الدماغ الأخرى تستخدم فواصل الحمض النووي المزدوجة ، والتي غالبًا ما ترتبط بالسرطان والتنكس العصبي والشيخوخة ، للتعبير السريع عن الجينات المتعلقة بالتعلم والذاكرة.
 يمكن أن تلعب الشقوق المزدوجة في الحمض النووي ، والتي يُنظر إليها عادةً على أنها شكل خطير من الضرر الجيني ، دورًا مهمًا في العمليات الخلوية الطبيعية.
 في مواجهة التهديد ، يتعين على الدماغ أن يتصرف بسرعة ، وتقوم الخلايا العصبية الخاصة به بعمل روابط جديدة لمعرفة ما قد يوضح الفرق بين الحياة والموت. لكن في استجابته ، يثير الدماغ أيضًا المخاطر: كما يظهر اكتشاف مقلق مؤخرًا ، للتعبير عن جينات التعلم والذاكرة بسرعة أكبر ، تقوم خلايا الدماغ بفصل الحمض النووي إلى أجزاء في العديد من النقاط الرئيسية ، ثم إعادة بناء الجينوم المكسور لاحقًا.
 الاكتشاف لا يوفر فقط نظرة ثاقبة لطبيعة لدونة الدماغ. كما يوضح أيضًا أن كسر الحمض النووي قد يكون جزءًا روتينيًا ومهمًا من العمليات الخلوية الطبيعية – والتي لها آثار على كيفية تفكير العلماء في الشيخوخة والمرض ، وكيفية تعاملهم مع الأحداث الجينية التي شطبوها عادةً على أنها مجرد حظ سيئ.
 هذا الاكتشاف مثير للدهشة لأن الانكسار المزدوج للحمض النووي ، حيث يتم قطع كلا قضبان السلم الحلزوني في نفس الموضع على طول الجينوم ، هو نوع خطير بشكل خاص من الضرر الجيني المرتبط بالسرطان والتنكس العصبي والشيخوخة. يصعب على الخلايا إصلاح فواصل الشرائط المزدوجة أكثر من الأنواع الأخرى من تلف الحمض النووي نظرًا لعدم وجود “قالب” سليم لتوجيه إعادة ربط الخيوط.
 ومع ذلك ، فقد تم الاعتراف أيضًا منذ فترة طويلة بأن كسر الحمض النووي يلعب أحيانًا دورًا بناءً أيضًا. عندما تنقسم الخلايا ، تسمح الفواصل المزدوجة بالعملية الطبيعية لإعادة التركيب الجيني بين الكروموسومات. في نظام المناعة النامي ، تمكن أجزاء من الحمض النووي من إعادة الاتحاد وتوليد ذخيرة متنوعة من الأجسام المضادة. وقد تم أيضًا تورط الفواصل المزدوجة في نمو الخلايا العصبية وفي المساعدة في تشغيل جينات معينة. ومع ذلك ، بدت هذه الوظائف بمثابة استثناءات لقاعدة أن الفواصل المزدوجة هي عرضية وغير مرحب بها.
 ولكن حدثت نقطة تحول في عام 2015. كانت لي-هوي تساي ، عالمة الأعصاب ومديرة معهد بيكوير للتعلم والذاكرة في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، وزملاؤها يتابعون العمل السابق الذي ربط مرض الزهايمر بتراكم فواصل مزدوجة حبلا في الخلايا العصبية. ولدهشتهم ، وجد الباحثون أن تحفيز الخلايا العصبية المستنبتة أدى إلى حدوث انكسارات مزدوجة في حمضها النووي ، وسرعان ما زادت هذه الفواصل من التعبير عن عشرات الجينات سريعة المفعول المرتبطة بالنشاط المشبكي في التعلم والذاكرة.
 يبدو أن فواصل الشريطة المزدوجة ضرورية لتنظيم نشاط الجين المهم لوظيفة الخلايا العصبية. افترضت تساي وزملاؤها أن الفواصل تطلق إنزيمات عالقة على طول قطع ملتوية من الحمض النووي ، مما يحررها من نسخ الجينات القريبة ذات الصلة بسرعة. وقال تساي إن الفكرة “قوبلت بالكثير من الشك”. “يواجه الناس ببساطة صعوبة في تخيل أن الفواصل المزدوجة يمكن أن تكون في الواقع مهمة من الناحية الفسيولوجية.”
 يواجه الناس ببساطة صعوبة في تخيل أن الفواصل المزدوجة يمكن أن تكون في الواقع مهمة من الناحية الفسيولوجية.
 ومع ذلك ، قرر بول مارشال ، باحث ما بعد الدكتوراه في جامعة كوينزلاند في أستراليا ، وزملاؤه متابعة النتائج. عملهم ، الذي ظهر في عام 2019 ، أكد ووسع ملاحظات فريق تساي. أظهر أن كسر الحمض النووي أدى إلى موجتين من النسخ الجيني المعزز ، واحدة فورية والأخرى بعد عدة ساعات.
 اقترح مارشال وزملاؤه آلية من خطوتين لشرح هذه الظاهرة: عندما ينكسر الحمض النووي ، يتم تحرير بعض جزيئات الإنزيم للنسخ (كما اقترحت مجموعة تساي) ويتم أيضًا تمييز موقع الفاصل كيميائيًا بمجموعة الميثيل ، لذلك – ما يسمى بالعلامة اللاجينية. في وقت لاحق ، عندما يبدأ إصلاح الحمض النووي المكسور ، تتم إزالة العلامة – وفي هذه العملية ، يمكن أن ينسكب المزيد من الإنزيمات مجانًا ، بدءًا من الجولة الثانية من النسخ.
 قال مارشال: “لا يقتصر الأمر على الانقطاع المزدوج كمحفز ، بل يصبح بعد ذلك علامة ، وهذه العلامة نفسها تعمل من حيث تنظيم وتوجيه الآلات إلى ذلك الموقع.”
 منذ ذلك الحين ، أظهرت دراسات أخرى شيئًا مشابهًا. أحدها ، الذي نُشر العام الماضي ، ربط الانقسامات المزدوجة ليس فقط بتكوين ذاكرة الخوف ، ولكن أيضًا بتذكرها.
 الآن ، في دراسة أجريت الشهر الماضي في PLOS ONE ، أظهرت تساي وزملاؤها أن هذه الآلية غير البديهية للتعبير الجيني قد تكون سائدة في الدماغ. هذه المرة ، بدلًا من استخدام الخلايا العصبية المستنبتة ، نظروا إلى الخلايا الموجودة في أدمغة الفئران الحية التي كانت تتعلم ربط البيئة بصدمة كهربائية. عندما رسم الفريق خريطة للجينات التي تخضع لكسر مزدوج الشرائط في قشرة الفص الجبهي وحصين الفئران التي صُدمت ، اكتشفوا حدوث فواصل بالقرب من مئات الجينات ، والتي كان العديد منها متورطًا في عمليات تشابكية مرتبطة بالذاكرة.
 عندما تستخدم قالب [DNA] هذا ، فإنك تزعج القالب ، وتغير القالب. وهذا ليس بالضرورة أمرًا سيئًا.
 مع ذلك ، كان من المثير للاهتمام أيضًا حدوث بعض الانقطاعات المزدوجة في الخلايا العصبية للفئران التي لم تصاب بالصدمة. قال تيموثي جاروم ، عالم الأعصاب في معهد فيرجينيا للفنون التطبيقية وجامعة الولاية ، والذي لم يشارك في الدراسة ولكنه قام بعمل ذي صلة: “تحدث هذه الفواصل بشكل طبيعي في الدماغ”. “أعتقد أن هذا هو الجانب الأكثر إثارة للدهشة من هذا ، لأنه يشير إلى أنه يحدث طوال الوقت.”
 في دعم إضافي لهذا الاستنتاج ، لاحظ العلماء أيضًا حدوث فواصل مزدوجة في خلايا دماغية غير عصبية تسمى الخلايا الدبقية ، حيث ينظمون مجموعة مختلفة من الجينات. يشير الاكتشاف إلى دور الخلايا الدبقية في تكوين الذكريات وتخزينها ، كما يشير إلى أن كسر الحمض النووي قد يكون آلية تنظيمية في العديد من أنواع الخلايا الأخرى. قال جاروم: “من المحتمل أن تكون آلية أوسع مما نعتقد”.
 ولكن حتى لو كان تحطيم الحمض النووي طريقة سريعة بشكل خاص للحث على التعبير الجيني المهم ، سواء من أجل تقوية الذاكرة أو لوظائف خلوية أخرى ، فهو أيضًا محفوف بالمخاطر. إذا حدثت الفواصل المزدوجة في نفس المواقع مرارًا وتكرارًا ولم يتم إصلاحها بشكل صحيح ، فقد تفقد المعلومات الجينية. علاوة على ذلك ، “هذا النوع من التنظيم الجيني يمكن أن يجعل الخلايا العصبية عرضة للآفات الجينية ، خاصة أثناء الشيخوخة وتحت ظروف السمية العصبية ،” قال تساي.
 قال بروس يانكنر ، طبيب الأعصاب وعالم الوراثة في كلية الطب بجامعة هارفارد ، والذي لم يشارك في العمل الجديد ، “من المثير للاهتمام أنه يتم استخدامه بشكل مكثف في الدماغ” ، وأن الخلايا يمكن أن تفلت من العقاب دون التسبب في أضرار مدمرة. . “
 ربما يرجع ذلك إلى أن عملية الإصلاح تتسم بالكفاءة والفعالية – ولكن مع تقدم العمر ، قد يتغير ذلك. يدرس تساي ومارشال وآخرون ما إذا كان يمكن أن يصبح آلية للتنكس العصبي في حالات مثل مرض الزهايمر وكيف يمكن ذلك. يقول يانكنر إنه يمكن أن يساهم أيضًا في الإصابة بالسرطان الدبقي أو اضطراب ما بعد الصدمة. وإذا كانت الانقطاعات المزدوجة تنظم النشاط الجيني في الخلايا خارج الجهاز العصبي ، فإن انهيار هذه الآلية يمكن أن يؤدي أيضًا ، على سبيل المثال ، إلى فقدان العضلات أو أمراض القلب.
 عندما تصبح تفاصيل واستخدامات هذه الآلية في الجسم مفهومة بشكل أفضل ، يمكن أن توجه في النهاية تطوير علاجات طبية جديدة. قال مارشال ، على أقل تقدير ، إن مجرد محاولة منع الانقطاعات المزدوجة قد لا تكون الطريقة الصحيحة ، نظرًا لأهميتها في عمليات الذاكرة الأساسية.
 لكن العمل يُظهر أيضًا حاجة أوسع للتوقف عن التفكير في الجينوم من منظور ثابت ، والبدء في تصوره كشيء ديناميكي. قال مارشال: “عندما تستخدم قالب [DNA] هذا ، فإنك تزعج القالب ، وتغير القالب”. “وهذا ليس بالضرورة أمرًا سيئًا.”
 بدأ هو وزملاؤه في فحص أنواع أخرى من تغيرات الحمض النووي المرتبطة بخلل التنظيم والعواقب السلبية ، بما في ذلك السرطان. لقد اكتشفوا بعض الأدوار الحاسمة لهذه التغييرات وكذلك في تنظيم العمليات الأساسية المتعلقة بالذاكرة.
 يعتقد مارشال أن العديد من الباحثين لا يزالون يواجهون صعوبة في رؤية كسر الحمض النووي كآلية تنظيمية أساسية لنسخ الجينات. قال: “لم ينتشر الأمر حقًا بعد”. “لا يزال الناس متحمسين للغاية لفكرة أنها تلف الحمض النووي.” لكنه يأمل أن يؤدي عمله والنتائج الجديدة لفريق تساي “إلى فتح الباب أمام الآخرين … للتحقيق بشكل أعمق قليلاً”.
المصدر : كوانتا