جين الزومبي يحمي الأفيال من السرطان

ايهاب محمد زايد-مصر

 

 لم تتطور الفيلة لتصبح حيوانات ضخمة إلا بعد أن حولت القليل من الخردة الجينية إلى دفاع فريد ضد الأورام التي لا مفر منها. طورت الأفيال الحديثة والمنقرضة العديد من الميزات لدعم الحجم الهائل لأجسامها. تتضمن هذه التكيفات آليات وراثية خاصة تجعلهم أقل عرضة للإصابة بالسرطان.

 

 الأفيال والحيوانات الكبيرة الأخرى لديها معدل إصابة أقل بالسرطان مما هو متوقع إحصائيًا ، مما يشير إلى أنها طورت طرقًا لحماية نفسها من المرض. كشفت دراسة جديدة كيف تقوم الأفيال بذلك: تم إعادة تدوير جين قديم لم يعد يعمل من “ساحة خردة الجينوم” الواسعة لزيادة حساسية خلايا الفيل لتلف الحمض النووي ، مما يمكنها من التخلص من الخلايا السرطانية المحتملة في وقت مبكر.

 تمر الخلايا في الحيوانات متعددة الخلايا بعدة دورات من النمو والانقسام. عند كل انقسام ، تنسخ الخلايا جينومها بالكامل ، وتتسلل بعض الأخطاء حتما. بعض هذه الطفرات يمكن أن تؤدي إلى السرطان.  

قد يعتقد المرء أن الحيوانات ذات الأجسام الأكبر والعمر الأطول ستكون بالتالي أكثر عرضة للإصابة بالسرطان. لكن هذا ليس ما يراه الباحثون عندما يقارنون الأنواع عبر نطاق واسع من أحجام الجسم: لا يبدو أن الإصابة بالسرطان مرتبطة بعدد الخلايا في الكائن الحي أو العمر الافتراضي. في الواقع ، وجد الباحثون أن الثدييات الأكبر والأطول عمراً لديها حالات أقل من السرطان.  

في سبعينيات القرن الماضي ، أوضح عالم الأوبئة السرطانية ريتشارد بيتو ، أستاذ الإحصاء الطبي وعلم الأوبئة بجامعة أكسفورد ، هذه الظاهرة المدهشة ، والتي عُرفت باسم مفارقة بيتو.

 تشير حقيقة أن الحيوانات الكبيرة مثل الفيلة ليس لديها معدلات عالية من السرطان إلى أنها طورت آليات خاصة لقمع السرطان. في عام 2015 ، ترأس جوشوا شيفمان من كلية الطب بجامعة يوتا وكارلو مالي في جامعة ولاية أريزونا فريقًا من الباحثين الذين أظهروا أن جينوم الفيل يحتوي على حوالي 20 نسخة مكررة إضافية من الجين p53 ، وهو جين أساسي مثبط للورم.

  واستمروا في اقتراح أن هذه النسخ الإضافية من p53 يمكن أن تفسر ، جزئيًا على الأقل ، قدرات الأفيال المعززة في قمع السرطان. حاليًا ، تقود ليزا م. أبيغلين ، عالمة الأحياء الخلوية في كلية الطب في يوتا والتي ساهمت في الدراسة ، مشروعًا لمعرفة ما إذا كانت نسخ p53 لها وظائف مختلفة.

 أظهر فينسينت لينش ، عالم الوراثة بجامعة شيكاغو ، أن جزءًا مما مكن الأفيال من النمو بشكل كبير للغاية هو أن أحد جيناتها الكاذبة – نسخة مكسورة من جين أسلاف – اكتسب فجأة وظيفة جديدة.

 ومع ذلك ، فإن النسخ الإضافية من p53 ليست المصدر الوحيد لحماية الأفيال. يُظهر عمل جديد بقيادة فينسينت لينش ، عالم الوراثة بجامعة شيكاغو ، أن الأفيال وأقاربها الأصغر حجمًا (مثل الوبر والأرماديلوس والأردفارك) لديهم أيضًا نسخ مكررة من جين LIF ، الذي يشفر عامل تثبيط اللوكيميا. عادة ما يشارك بروتين الإشارة هذا في الخصوبة والتكاثر ويحفز أيضًا نمو الخلايا الجذعية الجنينية. قدم لينش عمله في اجتماع جمعية عموم أمريكا للبيولوجيا التطورية التطورية في كالجاري في أغسطس 2017 ، ويتم نشره حاليًا على biorxiv.org.

 وجد لينش أن النسخ المكررة الـ 11 من LIF تختلف عن بعضها البعض ولكنها كلها غير كاملة: على الأقل تفتقر جميعها إلى الكتلة الأولية لمعلومات تشفير البروتين بالإضافة إلى تسلسل المحفز لتنظيم نشاط الجين. اقترحت هذه النواقص للينش أنه لا ينبغي لأي من التكرارات أن تكون قادرة على أداء الوظائف الطبيعية لجين LIF ، أو حتى التعبير عنها بواسطة الخلايا.

 أشار عالم الأحياء البارز ريتشارد بيتو ، الذي يعمل حاليًا في جامعة أكسفورد ، في سبعينيات القرن الماضي إلى أن الأفيال وغيرها من الحيوانات كبيرة الحجم يجب أن تكون معرضة لخطر إحصائي كبير للإصابة بالسرطان.

 كاثي هاروود

 ولكن عندما نظر لينش في الخلايا ، وجد نسخًا من الحمض النووي الريبي من واحدة على الأقل من التكرارات ، LIF6 ، والتي تشير إلى أنه يجب أن يكون لها تسلسل محفز في مكان ما لتشغيلها. في الواقع ، اكتشف لينش وزملاؤه سلسلة من الحمض النووي تبدو كموقع ربط لبروتين p53 ، بعد بضعة آلاف من القواعد المنبثقة من LIF6 في الجينوم. اقترح عليهم أن p53 (ولكن ليس أيًا من النسخ المكررة p53) قد ينظم التعبير عن LIF6. أكدت التجارب اللاحقة على خلايا الفيل هذا الحدس.

 لاكتشاف ما يفعله LIF6 ، منع الباحثون نشاط الجين وأخضعوا الخلايا لظروف مدمرة للحمض النووي. كانت النتيجة أن الخلايا أصبحت أقل عرضة لتدمير نفسها من خلال عملية تسمى موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج) ، والتي غالبًا ما تستخدمها الكائنات الحية كنوع من نظام مراقبة الجودة للتخلص من الأنسجة المعيبة. لذلك يبدو أن LIF6 يساعد في القضاء على الخلايا الخبيثة المحتملة. أشارت تجارب أخرى إلى أن LIF6 يؤدي إلى موت الخلايا عن طريق إحداث تسريبات في الأغشية حول الميتوكوندريا ، وهي العضيات الحيوية المنتجة للطاقة في الخلايا.

 لمعرفة المزيد عن التاريخ التطوري لـ LIF وتكراراته ، وجد Lynch نظرائهم في جينومات الأنواع وثيقة الصلة: خراف البحر ، الوبر ، الماموث المنقرض والصناعي. اقترح تحليله أن جين LIF تضاعف 17 مرة وفقد 14 مرة أثناء تطور سلالة الفيل. يحتوي Hyraxes و manatees على نسخ LIF مكررة ، لكن النسخ المكررة p53 تظهر فقط في الأفيال الحية والمنقرضة ، مما يشير إلى أن ازدواج LIF حدث في وقت سابق من التطور.

 ترتبط الفيلة ارتباطًا وثيقًا بالحيوانات الكبيرة مثل خراف البحر (على اليسار) ، ولكن أيضًا للحيوانات الأصغر مثل الوبر (على اليمين) ، الخنازير والأرماديلوس. بدأت الأفيال في تطوير حجمها الهائل منذ حوالي 30 مليون سنة.

 

 وجد لينش أن معظم التكرارات من جين LIF هي جينات خادعة – نسخ قديمة ومتحورة وعديمة الفائدة من الجينات التي تعيش في الجينوم بالصدفة. الاستثناء ، مع ذلك ، هو تسلسل الجينات LIF6 ، الذي على عكس الآخرين لم يراكم طفرات عشوائية ، مما يعني أن الانتقاء الطبيعي يحافظ عليه.

 قال لينش: “نعتقد أن LIF6 هو جين زائف معاد وظيفته”. أي أن الفيل LIF6 قد تطور مجددًا إلى جين وظيفي من سلف الجينات الكاذبة. ولأنه عاد من الموت ولعب دورًا في موت الخلايا ، أطلق عليه لينش اسم “جين الزومبي”.

 على الرغم من أن خراف البحر والأرنب لديه أيضًا نسخ إضافية من LIF ، إلا أن الأفيال الحديثة والمنقرضة فقط لديها LIF6 ، مما يشير إلى أنها تطورت فقط بعد أن تفرعت الأفيال بعيدًا عن تلك الأنواع ذات الصلة. وعندما أرّخت مجموعة لينش أصل LIF6 بطرق الساعة الجزيئية ، وجدوا أن الجين الكاذب استعاد وظيفته منذ حوالي 30 مليون سنة ، عندما يشير السجل الأحفوري إلى أن الأفيال كانت تتطور بأحجام جسم كبيرة.

 أوضح ستيفن ستيرنز ، عالم الأحياء التطورية بجامعة ييل ، في رسالة بريد إلكتروني إلى كوانتا ، أن “إعادة تشغيل الجين الزائف ليس شيئًا يحدث كل يوم”. ولأنه قادرًا على إظهار أنه حدث في نفس الوقت تقريبًا الذي طورت فيه الأفيال جسمًا كبيرًا ، فقد كتب ، “يدعم ، ولكن لا يثبت ، أن إعادة تشغيل الجين كان شرطًا مسبقًا لتطور حجم الجسم الكبير”.

 يبدو أن تطوير وسائل الحماية من السرطان في مصلحة جميع الحيوانات ، فلماذا لا تمتلك جميعها جينًا LIF6 معاد وظيفته؟ وفقًا للباحثين ، السبب في ذلك هو أن هذه الحماية تنطوي على مخاطر.

  يمنع LIF6 السرطان ، لكن النسخ الإضافية من LIF6 ستقتل الخلية إذا تم تشغيلها عن طريق الخطأ. أوضح لينش في رسالة بريد إلكتروني: “هناك مجموعة من الجينات الكاذبة السامة موجودة هناك” في الجينوم. “إذا تم التعبير عنهم بشكل غير لائق ، فستنتهي اللعبة بشكل أساسي.”

 يبدو أيضًا أن هناك مقايضة بين آليات قمع السرطان والخصوبة. اقترحت دراسة نُشرت في عام 2009 أن LIF أمر بالغ الأهمية لزرع الجنين في الرحم. نظرًا لأن نشاط LIF يتم التحكم فيه بواسطة p53 ، فإن LIF و p53 ينظمان بشكل مشترك كفاءة التكاثر. عندما يكون لمجموعة الجينات نفسها وظيفتان (مثل التكاثر وقمع السرطان) ، فمن الممكن أن تكون هذه الوظائف في صراع مباشر – وهي ظاهرة يسميها علماء الوراثة تعدد الأشكال العدائي.

 وفقًا لمالي ، ربما تكون الأفيال قد حلت مشكلة تعدد الأشكال العدائية عن طريق تكرار p53 و LIF وتقسيم هاتين الوظيفتين. وقال: “تقوم بعض نسخ p53 و LIF بما هو ضروري للخصوبة ، بينما تقوم أزواج أخرى من LIF و p53 بما هو ضروري لقمع السرطان”. تكهن مالي أن تكرارات الجين “سمحت للفيلة بالتحسن في قمع السرطان والحفاظ على خصوبتها ، مما سيسمح لها بنمو جسم أكبر”. وقال إن هذه الفرضية ، مع ذلك ، لا تزال بحاجة إلى الاختبار.

 

 الخفافيش ليست حيوانات كبيرة ، لكن بعض الأنواع تعيش لعقود. يبحث العلماء فيما إذا كان لديهم تكيفات وقائية خاصة بهم ضد السرطان.

 قد يكون تطوير نسخ إضافية من p53 و LIF قد ساعد الأفيال في التغلب على مفارقة Peto ، لكن هذا لا يمكن أن يكون الحل الوحيد: تمتلك الحيوانات الكبيرة الأخرى مثل الحيتان نسخة واحدة فقط من p53 ونسخة واحدة من LIF. يستكشف لينش وفريقه حاليًا كيف تحل الحيتان والخفافيش مفارقة بيتو. على الرغم من أن بعض أنواع الخفافيش ليست كبيرة الحجم ، إلا أن بعض أنواع الخفافيش تعيش لمدة تصل إلى 30 عامًا ، وقد تكون الأنواع الأطول عمراً قد طورت آليات قمع السرطان التي تفتقر إليها الأنواع الأقصر عمراً.

 

 تعمل مالي أيضًا على كيفية حل الحيتان لمفارقة بيتو. على الرغم من أن الحيتان ليس لديها نسخ إضافية من p53 ، إلا أنه قال ، “نعتقد أنه كان هناك الكثير من الانتقاء والتطور على الجينات في مسار p53.” يعتقد مالي أن فهم كيفية حل الحيوانات ذات الأجسام الكبيرة المتنوعة لمفارقة بيتو قد يكون له تطبيقات في صحة الإنسان. قال “هذا هو الهدف النهائي”. “الأمل هو أنه من خلال رؤية كيف وجد التطور طريقة للوقاية من السرطان ، يمكننا ترجمة ذلك إلى وقاية أفضل من السرطان لدى البشر.”

 قال مالي: “ربما يكون لكل كائن حي طور حجم جسم كبير حلًا مختلفًا لمفارقة بيتو”. “هناك مجموعة من الاكتشافات التي تنتظرنا فقط في الطبيعة ، حيث توضح لنا الطبيعة طريقة الوقاية من السرطان.”

 المصدر كوانتا